Наука 2021-03-05 14:32 Олег Фея

Атака мутантів

Чому з’являються нові штами коронавірусної хвороби та чи допоможуть від них вакцини

Торік у грудні в науковому журналі The New England Journal of Medicine вийшов опис лікування від коронавірусної хвороби 45-річного чоловіка, якого госпіталізували в одну із бостонських лікарень. Ця історія більше схожа не на науковий звіт, а на епізод серіалу про доктора Ґреґорі Хауса, який знаходить рідкісні медичні кейси. Чоловік 22 роки боровся проти катастрофічного антифосфоліпідного синдрому, рідкісного автоімунного захворювання, внаслідок якого збій у роботі імунітету призводить до утворення численних тромбів в органах. На час звернення в лікарню із симптомами застуди він проходив дорогий курс антикоагулянтної терапії, що суттєво ослабило його імунітет. ПЦР-тест показав наявність коронавірусної інфекції, пацієнтові прописали стандартний курс лікування, а за п’ять днів відпустили додому на самоізоляцію. Проте через два місяці тест знову виявився позитивним. Оскільки він ніде не міг знову інфікуватися, то вчені припустили, що першого разу не вдалося повністю вилікувати пацієнта від вірусу, і прописали повторний курс ремдесивіру, після чого тест знову став негативним. Та згодом ПЦР-тест іще двічі давав позитивний результат і врешті чоловік помер.


Під час перших кількох місяців лікування взяті на аналіз зразки вірусу не показували значних відмінностей. Проте коли вірус з’явився вчетверте, вчені нарахували 33 мутації в генетичному коді порівняно з поширеним у регіоні штамом. Найбільше мутацій припало на шипоподібний S-білок і його ділянку, якою вірус «прив’язується» до рецепторів у клітинах. Вірус, який не вдавалося повністю знищити впродовж понад п’яти місяців через скомпрометований імунітет пацієнта, швидко мутував, пристосовуючись до ліків. В іншому схожому випадку, який описали в Nature, у хворого на лімфому чоловіка домінуючий в організмі штам кілька разів змінювався залежно від курсу ліків. Водночас у вірусу з’явилося кілька мутацій, асоційованих із «британським штамом».

 

Читайте також: Вакцинація в Ізраїлі, вакцина AstraZeneca та вітамін D – огляд наукових статей про коронавірус


Завдяки одній із таких мутацій, D796H, вірус зміг краще уникати дії антитіл із конвалесцентної плазми (плазми крові людей, що перехворіли на коронавірусну хворобу), якою лікували пацієнта, проте швидкість поширення штаму зменшилася. Інша мутація в S-білка, ΔH69/ΔV70, навпаки, сприяла швидшій реплікації вірусу. Як наслідок, завдяки їхній комбінації новий штам витіснив усі інші в організмі інфікованого.


Люди зі скомпрометованим, ослабленим імунітетом є чудовим «полігоном» для нарощування кількості вірусних мутацій. Якщо імунітет або ліки не знищили всі вірусні частинки, то ті, що залишилися, через серію реплікацій можуть отримати «корисні» з погляду поширення вірусу мутації. Цілком імовірно, що це сприяло виникненню великої кількості штамів у Південно-Африканській Республіці, країні з найбільшою у світі часткою населення, ураженої ВІЛ. Приблизно 20% дорослих у віці 15–49 років, або 7,5 млн осіб у цій країні інфіковані вірусом імунодефіциту людини, а локдаун і пов’язані з ним економічні труднощі зменшили доступність антиретровірусної терапії для тих, хто її потребує.

 

ДІЯ БІЛЬШОСТІ ВАКЦИН НАЦІЛЕНА НА РОЗПІЗНАВАННЯ S-БІЛКА, «ГАЧКА», ЯКИМ ВІРУС ЧІПЛЯЄТЬСЯ ЗА КЛІТИНУ. ВЕЛИКА КІЛЬКІСТЬ МУТАЦІЙ ТЕОРЕТИЧНО МОЖЕ ПРИЗВЕСТИ ДО ТОГО, ЩО ІНДУКОВАНИЙ ВАКЦИНАМИ ІМУНІТЕТ НЕ ВПОРАЄТЬСЯ З ІНФЕКЦІЄЮ


Мутації — випадкові процеси, що відбуваються в усіх живих організмах, вони є однією з рушійних сил еволюції. Виживають і краще розмножуються організми, які набули мутацій, що покращують їхню пристосованість до довкілля. Віруси також відчувають тиск еволюційних чинників — частинки, що гірше розпізнаються чи знищуються імунітетом, швидше реплікуються або краще передаються іншим організмам — отримають перевагу, а корисні для них мутації закріпляться в наступних поколіннях.


Генетичний матеріал SARS-CoV-2 закодований у РНК, а не в ДНК. Молекула ДНК стабільніша, до того ж у ДНК-вірусів є механізм перевірки правильності реплікації — якщо під час копіювання виникла мутація, клітина, у яку проник вірус, може її «відкоригувати». Тому РНК-віруси зазвичай мутують швидше за ДНК-віруси. На наше щастя, SARS-CoV-2 мутує не так швидко, як інші РНК-віруси, через наявність білка, який коригує деякі мутації під час копіювання вірусних частинок у клітині. 


Іще на початку пандемії штам, що походив із Вуханя, замінив інший, конкурентніший. У нього відбулася мутація D614G — цей запис означає, що 614-та амінокислота в генетичному коді S-білка замінилася з аспарагінової кислоти на гліцин. Уперше новий штам виявили на Філіппінах, а вже в березні-квітні він майже витіснив оригінальний вірус. Подальші дослідження не зафіксували підвищення смертності від цього штаму, а його успіх, порівняно з конкурентом, як писав науковий журнал Cell, пов’язаний із швидшим розмноженням у верхніх дихальних шляхах. Люди разом із вологою видихають більшу кількість вірусних частинок, що підвищує ймовірність заразити довколишніх. До того ж D614G дещо швидше проникає у клітини, а тому вірусне навантаження на організм зростає. 

 

Читайте також: Щеплення живим вірусом


У вересні у Великій Британії зафіксували поширення нового штаму B.1.1.7, який відрізняється від D614G 17 мутаціями. На кінець 2020 року він відповідав більш ніж за чверть нових інфікувань у країні та виявився на 30–80% заразнішим за інші штами. Є свідчення, що він на третину підвищує кількість смертей серед уражених. Тоді деякі країни заборонили пряме авіасполучення із Великою Британією, а вона, своєю чергою, закрила кордон для тих, хто подорожує з Південно-Африканської Республіки, через побоювання ще небезпечнішого вірусу, який там виявили напередодні. Окрім уже згаданої мутації ΔH69/ΔV70, у B.1.1.7 виявили ще одну, N501Y, у рецептор-зв’язуючій ділянці S-білка. Імовірно, завдяки їй вірус краще з’єднується з рецептором ACE2 у клітинах, наслідком чого стає більше вірусне навантаження в носоглотці. Та сама мутація зафіксована й у штамі B.1.351, який стає домінуючим у ПАР.


В.1.351 «навчився» ефективно уникати дії антитіл — дослідження свідчать, що конвалесцентна плазма від людей, які перехворіли, нейтралізує його в десять разів гірше, ніж штам D614G. Дещо краще із сироваткою крові від вакцинованих людей — зменшення в п’ять-шість разів, проте й цього достатньо, щоб організм міг упоратися з інфекцією. Тривожним є також факт, що деякі препарати з моноклональними антитілами виявилися неефективними проти нього.


Більшість мутацій, що пришвидшують поширення вірусу або зменшують його вразливість до антитіл, зосереджено саме в S-білку, «гачку», яким вірус чіпляється за клітину. Дія багатьох вакцин націлена на розпізнавання цього білка. Велика кількість мутацій теоретично може призвести до того, що індукований вакцинами імунітет не впорається з інфекцією. Клінічні дослідження вакцини від Оксфордського університету та шведсько-британської компанії AstraZeneca, що наразі здійснюють у ПАР, показали низьку протидію хворобі з симптомами легкої або середньої тяжкості в молодих людей. Країна, яка отримала мільйон доз вакцини, поставила на паузу масове щеплення цим препаратом до появи надійніших наукових даних. Щоправда, експерти Всесвітньої організації охорони здоров’я вказують на зміщення експериментальної вибірки добровольців у бік молодих людей, натомість групи ризику представлені гірше, і вакцина нібито таки може ефективно протидіяти розвитку COVID-19 з тяжкими чи критичними симптомами.

 

Читайте також: Імунітет до інфодемії


Проте, можливо, проблема не в нових штамах, а в самому дизайні вакцини AstraZeneca. Вона складається з аденовірусу шимпанзе, у генетичний код якого додано ділянки, що кодують коронавірусний S-білок. Організм розпізнає і аденовірус, безпечний для людей, і цей білок, та формує імунну відповідь. Імовірно, у деяких людей або вже є імунітет до аденовірусу, або ж він формується такий сильний, що робить другу дозу вакцини менш ефективною.


Дані щодо вакцин, створених за іншими принципами, обнадійливіші. Тестування мРНК-вакцини від компаній Pfizer і BioNTech показали високий рівень захисту від британського та південноафриканського штамів, хоча і трохи менший, ніж до інших варіантів вірусу. Спеціалісти компанії вказують, що хоча ці штами й гірше піддаються дії антитіл, проте їхня вакцина також активує T-клітинний імунітет, що здатен протистояти інфекції. За проміжним звітом клінічних випробувань вакцини від американської компанії NovaVax, про поставку 15 млн доз якої в Україну домовилося МОЗ, загальна ефективність препарату 89,3%. Проти британського B.1.1.7 вона діє трохи гірше: зменшує кількість заражень на 85,6%, а проти південноафриканського — лише на 60%, проте цей показник таки відповідає умовам утворення колективного імунітету. Інший виробник, Johnson&Johnson, вказує схожі цифри: приблизно 57% ефективність у ПАР і 66% у Південній Америці, де також поширюються штами зі схожими мутаціями.


За словами директора американської компанії Moderna Стівена Годжа в інтерв’ю Time, ніщо з того, що він зараз бачить, не змушує його хвилюватися щодо ефективності їхньої вакцини. Компанія раніше заявляла, що її фахівцям достатньо кількох тижнів, щоб створити новий варіант вакцини, якщо якийсь новий штам зможе «обійти» дію набутого імунітету. Зважаючи на те, що вірус змінюватиметься й надалі, а набутий імунітет хоч і повільно, проте зникає, можливо, людству знадобиться робити такі вакцини щороку, як і в ситуації з грипом. 

схожі публiкацii